Cell：80年后，科學家們發現了紅細胞生成的新機制

2018-03-23  Flora  上海蒂科生物科技有限公司  

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    通過深入研究一種罕見的先天性遺傳病—先天性純紅細胞再生障礙性貧血（又稱Diamond-Blckfan綜合征，DBA），來自于波士頓兒童醫院的科學家們找到了紅細胞生成的新機制，并有望為這一罕見疾病帶來新的基因療法。

    近期，《Cell》期刊在線發表了一篇題為“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章，*次揭示：細胞內主管蛋白質生產的“車間”—核糖體（ribosomes）與造血干細胞分化有關 聯。

1、橫跨80年的研究

    1938年，波士頓兒童醫院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士描述了Diamond-Blckfan綜合征，這一嚴重、罕見的血液疾病典型的癥狀是貧血—紅細胞生成受阻，從而影響全身的氧氣輸送。

    40年前，波士頓兒童醫院的David Nathan博士認為，這種疾病會特異性地影響血液干細胞生成成熟紅細胞的過程。此后10年，同樣在波士頓兒童醫院工作的Stuart Orkin博士發現一種名為GATA1的蛋白質，證實它是負責血紅蛋白（hemoglobin）生成的關鍵因子，后者是紅細胞*的蛋白。

    有意思的是，近年來，遺傳分析顯示，一些DBA患者攜帶有阻礙GATA1表達的突變基因。現在，“DBA致病機制”謎題的zui后一部分由波士頓兒童醫學的科學家們揭開。

   “這一疾病在醫院已有多年的研究歷史。”團隊負責人、血液學及腫瘤學家 Vijay Sankaran教授強調道，“現在，我們可以進入下一步——治療。”

2、從天然的錯誤中找到答案

    先前的研究已經表明，許多Diamond-Blckfan綜合征患者都攜帶有核糖體蛋白基因突變。但是問題是：這些突變與GATA1蛋白有關 聯是否有關 聯？為什么僅僅影響紅細胞的成熟？對于DBA患者，其他血液細胞，例如血小板、T細胞和B細胞，即便同樣攜帶突變，依然發育良好。

    “核糖體突變到底是改變其組成還是數量？這一直存在爭議。” Sankaran解釋道?，F在，他們知道，答案是后者。

    通過分析Diamond-Blckfan綜合征患者的血液細胞樣本，Sankaran團隊發現，血細胞前體細胞內的核糖體數量直接影響細胞有效表達GATA1蛋白（血紅蛋白生成、紅細胞發育的關鍵元素）。

    Sankaran團隊終于將所有的“碎片”拼成完整的圖—前體細胞內核糖體數量的減少，會遏制GATA1蛋白的表達，zui終阻止其分化生成正常的紅細胞。

3、基因治療

    新發現支持了一種假設，即造血祖細胞的GATA1蛋白有助于刺激它們分化成紅細胞。如果沒有足夠的核糖體支撐GATA1蛋白的表達，這些祖細胞將無法啟動紅細胞發育的信號。

    Sankaran相信，這一結果給予了“基因治療糾正GATA1缺陷”的機會。他們希望能夠驗證這一假設。盡管骨髓移植可以治療Diamond-Blckfan綜合征，但是Sankaran認為，基因治療有一定的優勢，因為它利用患者自己的細胞（經過改造），避免了移植潛在的免疫排斥風險。

    “重要的是，我們能夠從患者身上找到發育生物學的秘密。遺傳的錯誤讓我們有機會解析復雜的健康機制，并從中找到關 聯。” Sankaran道。